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洛拉替尼休养ALK阳性（NSCLC）脑滚动/脑膜滚动患者安全灵验

肺癌是寰球范围内最常见的恶性之一，而NSCLC患者在休养时间发生（BM）的比例较高，为30%-55%。连年来，靶向药物的面世大大提升了患者的生计获益，成为NSCLC热切的诊疗决议。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排在2007岁首次被发现，其存在于3%-7%的NSCLC患者中。ALK阳性是肺癌靶向休养领域继表皮孕育因子受体（EGFR）之后的又一热切发现。跟着临床上对于ALK通路磋商的握住潜入，各式ALK-TKI层见叠出 [1] 。

克唑替尼是最早被研发出来的ALK-TKI，故又称初代药。天然相较于铂类，克唑替尼具有更优异的疗效，但在休养运转后的12个月内往往出现耐药现象。随后，二代ALK-TKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼等）以及三代ALK-TKI洛拉替尼已不绝上市，极地面丰富了ALK阳性NSCLC的用药模样 [1] 。

尽管相较于克唑替尼，二代ALK-TKI的疗效有所提升，但BM和耐药等情况的发生仍不行幸免。而与一、二代ALK-TKI不同，三代ALK-TKI洛拉替尼领受了大环酰胺结构，此种结构与ATP联接袋之间的亲和力更强，因而在立体空间构象上更为立体、邃密无比，从而使得洛拉替尼莽撞抵御多种ALK继发耐药突变。此外，洛拉替尼的分子量较小，更易穿过血脑障蔽（BBB），可减速BM的进展 [1] 。

海外、多中心、绽开标签、III 期CROWN磋商的最新5年随访成果标明，洛拉替尼休养基线伴BM患者的颅内客不雅缓解率（iORR）高达92%，颅内齐备缓解（iCR）率高达58%；与此同期，洛拉替尼休养基线无BM患者的5年无颅内进展率高达96%，仅4%的患者出现颅内进展，HR低至0.05；充分证据了洛拉替尼超卓的颅内疗效 [2] 。

与此同期，2024年9月收尾的2024年寰球肺癌大会（WCLC）曾发表过一项探讨洛拉替尼休养伴核心神经系统（CNS）滚动ALK阳性NSCLC的磋商 [3] ，进一步丰富了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC伴BM患者中的临床循证，医学界特对该项磋商成果进行解读，以飨读者。

洛拉替尼休养伴CNS滚动ALK阳性NSCLC的颅内疗效（经RANO-BM圭臬评估）：一项纪念性多中心磋商[3]

■磋商布景

尽管洛拉替尼在III期CROWN磋商（一线）和II期B7461024磋商（后线）中均取得了较好的全身疗效，但把柄RANO-BM圭臬，尚不澄莹洛拉替尼在ALK阳性NSCLC伴BM或软脑膜滚动（LM）患者中的颅内疗效。

■磋商联想

该纪念性、多中心磋商纳入在剿袭洛拉替尼休养前确诊为滚动性 ALK阳性NSCLC 且伴基线BM和/或LM的成年患者， 颅内病变的评估基于RANO-BM圭臬。主要绝顶为iORR。次要绝顶是中位颅内无进展生计期（miPFS）、颅内疾病限度率（iDCR）、中位休养捏续时候（mDOT）、中位总生计期（mOS）和安全性。

■磋商成果

该磋商 在2022年7月1日至2023年7月1日历间 纳入 来自3 家 机构的27 例患者。至 数据截止日历（2023年12月24日），中位随访时候为9.0个月。在扫数患者中，18.5%为LM，中位既往休养线为3 线。

一皆患者的iORR为44.4%，其中11.1%杀青iCR。剿袭二代ALK-TKI休养后进展患者的iORR为36.4%。在19例可检测到基线BM的患者中，iORR为57.9%，73.7%的患者脑挫伤减少；LM患者的iORR为20.0%。扫数患者的iDCR、miPFS、mOS和mDOT区别为66.7%、8.6个月、16.1个月和8.5个月，而LM患者的iDCR、miPFS和mOS区别为60.0%、4.0个月和8.6个月。常见的不良事件（10%）包括高胆固醇血症（85.2%）、高甘油三酯血症（60.3%）和水肿（18.5%），但均不进步2级。

图1.缓解情况

■磋商论断

该磋商是首项通过RANO-BM圭臬评估洛拉替尼休养BM和/或LM NSCLC患者颅内疗效的磋商。磋商成果标明，洛拉替尼在的确寰球中对CNS滚动患者具有庞杂的颅内疗效和可贬责的安全性。

小结与瞻望

连年来，靶向休养在肿瘤学领域的迅猛发展，为肿瘤患者带来了更灵验的休养时间和更优的生计获益。对于晚期ALK阳性NSCLC患者，一代ALK-TKI克唑替尼的主要污点在于其高CNS滚动发生率，这也促使二/三代ALK-TKI的缔造与发展。三代ALK-TKI洛拉替尼领受了大环酰胺结构，且分子量较小，容易浸透BBB，进而发达上风BM休养作用[1]。

现在，研讨二、三代ALK-TKI关系耐药机制的磋商较少，且穷乏头寇仇磋商，导致后续休养决议不解确。因此，临床上不错进行二次活检，把柄不同的耐药机制进行精确靶向休养。现时磋商应积极探索聚拢休养政策以克服ALK-TKI所引起的赢得性耐药。将来的磋商场地不仅要戒备研发具有更高CNS浸透性的ALK-TKI以缓解颅内进展的速率，还要针对耐药机制缔造更灵验的休养决议，在积极限度原发灶的同期减少脑滚动的发生。期待有更多的磋商莽撞进一步明确针对ALK阳性NSCLC伴BM患者的最好序贯休养决议，进一步延迟患者的生计期 [1] 。

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参考文件：

[1].陈雨晨,韩寒,魏晋攀,等. ALK扼制剂在休养NSCLC脑滚动中的疗效及安全性磋商进展 [J]. 中国肺癌杂志.2023；26 (05)：406

[2].J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA8503)

[3].H. Le, et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.05

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