▎药明康德本色团队剪辑
在行将夙昔的2024年，寡核苷酸疗法迎来重磅抑遏性进展，如靶向载脂卵白C-III（APOC3）以镌汰甘油三酯的“first-in-class”（ASO）疗法olezarsen初次获取好意思国FDA批准上市。手脚生物医学鸿沟商讨的热门，寡核苷酸疗法在心血管代谢、本身免疫性疾病、癌症等紧要疾病鸿沟有着弘大的操纵出路。
寡核苷酸疗法的关联临床商讨进展不少发表于泰斗医学期刊，如《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《好意思国医学会杂志》（JAMA）等。《医学新视点》为您清点本年以来在医学泰斗期刊发表的关联寡核苷酸疗法临床商讨（不含综述、病例报告等类型），以飨读者。
寡核苷酸疗法欣欣向荣，如您对此感趣味趣味，扫描下方二维码，将有契机获取由药明康德本色团队整理出品的《核酸和多肽类疗法2024年度清点》。白皮书囊括寰宇已获批疗法及2025年行将获批疗法清点、大型药企管线列表、融资新锐先容等珍重信息。
降脂水平至少80%！靶向Lp(a)的zerlasiran安全有用
脂代谢极度被觉得是动脉粥样硬化疾病（ASCVD）发生与发展的致病性危机身分。脂卵白(a)[Lp(a)]是连年来笔据较多且备受看重的脂类关联身分之一，很可能是心血管残余风险干豫的潜在靶点之一。Zerlasiran是一种旨在镌汰机体Lp(a)坐褥的siRNA，可通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来镌汰Lp(a)的产生。
发表于JAMA一项标明，以30天为间隔赐与zerlasiran 200 mg或以60天为间隔赐与zerlasiran 300 mg和450 mg，在不同时辰点内，可使Lp(a)浓度最大降幅朝上97%（450 mg剂量），直到第201天开动镇静缩小，Lp(a)浓度较基线分辨镌汰60%、90%和89%。这意味着zerlasiran大要在不泛泛给药的前提下镌汰Lp(a)浓度，最高降脂效果近乎100%，且效果可保管近7个月，且安全性高超，患者耐受性佳。
基于1期临床历练令东谈主惊喜的限度，商讨东谈主员启动了zerlasiran的，商讨限度雷同发表于JAMA。2期历练显现，不管是300 mg（16周或24周一次）仍是450 mg（24周一次）的zerlasiran，在用药36周内均可使Lp(a)水平镌汰至少80%，且初次给药后60周内均可不雅察到Lp(a)水平的合手续镌汰，重迭给药也未加多安全性问题，商讨限度扶直开展3期临床历练，以进一步考据zerlasiran的疗效和安全性。
每季度一针强效降血脂，甘油三酯最大降幅可达80%！
甘油三酯水平升高与心血作事件和急性胰腺热风险加多关联。APOC3和血管生成素样卵白3（ANGPTL3）均是镌汰甘油三酯和减少心血管疾病的潜在调养靶点。
是一种针对肝脏中ANGPTL3抒发的RNAi疗法。发表于NEJM的一项商讨显现，每季度一针不同剂量zodasiran可显贵镌汰羼杂型高脂血症患者的甘油三酯水平，降幅最大可达63%（调养24周时），此外zodasiran还同期镌汰了胆固醇（LDL-C）、载脂卵白B、高密度脂卵白胆固醇（HDL-C）等方针水平，三者最大降幅分辨为19.9%、10.9%和24.5%。
Plozasiran则是一款靶向APOC3基因的siRNA疗法，在镌汰患者甘油三脂水平上也有着不俗的施展。发表于NEJM的商讨限度显现，每季度或半年一次的不同剂量plozasiran用药24周后，甘油三酯降幅在44.2%~62.4%。在非HDL-C、载脂卵白B和LDL-C水平方面，不同剂量plozasiran可达到的最大降幅分辨为24.2%、19.1%和13.6%。此外，在（一种严重的荒漠遗传病，可能由不同的单基因突变所引起。患者具有极高的甘油三酯水平，泛泛朝上880 mg/dL，进而导致各式严重的临床症状）患者中，使用plozasiran仅1个月后，其中位甘油三酯水平就显贵镌汰至指南法则的急性胰腺热风险阈值以下，调养第10个月时，甘油三酯最大降幅可达80%。为期12个月的调养时辰（每季度一次），患者的中位甘油三酯水平获取保管。该商讨限度发表于NEJM。
Olezarsen为靶向APOC3 mRNA的反义寡核苷酸，可每月皮下打针一次。发表于NEJM的限度显现，关于中度高甘油三酯血症归拢心血管风险升高或重度高甘油三酯血症患者，不同剂量的olezarsen均可显贵镌汰甘油三酯水平，最大降幅可达60.9%。调养6个月时，接管olezarsen调养的患者中均有较高比例东谈主群甘油三酯水平＜150 mg/dL（平素参考值的多数接管临床阈值）。
图片起原：123RF
RNAi疗法一次给药，可合手续降压长达半年！
除血脂极度外，高血压亦然导致心血管疾病发病和逝世的主要危机身分之一。Zilebesiran是一种RNAi疗法，靶向肝脏血管垂危素原的合成。发表于JAMA的 的2期历练 限度显现，在轻度至中度高血压（界说为暂停降压药调养后白昼平均动态收缩压为135 mmHg~160 mmHg）成东谈主患者中，每季度或每半年zilebesiran给药可手脚一种有用的降压调养步伐，动态收缩压降幅在7.3 mmHg~10.0 mmHg。
每3个月一针，显贵镌汰“淀粉心”患者逝世和心血管疾病风险
转甲状腺素卵白淀粉样变性（ATTR）是一种由“转甲状腺素卵白（TTR）”诞妄折叠导致其在组织（包括腹黑、神经、胃肠谈和肌肉骨骼组织）中极度千里积引起的疾病。ATTR心肌病患者确诊后活命期一般仅有2~6年，患者调养选拔相等有限。
Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，正在建造用于调养ATTR淀粉样变性，包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。发表于NEJM的 限度显现，接管每3个月一次的vutrisiran调养后，ATTR心肌病患者全因逝世率和复发性心血作事件的风险镌汰了28%。双盲期内，总体患者的逝世率镌汰了31%，而在长达42个月的随访中，逝世率镌汰了36%，同期保管了患者的躯壳功能和生活质地。
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参考贵府（可高下滑动稽察）
[1]Nissen SE, Wolski K, Watts GF, et al. Single Ascending and Multiple-Dose Trial of Zerlasiran, a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online April 08, 2024. doi:10.1001/jama.2024.4504
[2] Nissen SE,Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran—A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.21957
[3] Rosenson RS, et al., (2024). Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404147.
[4] Ballantyne CM, et al., (2024). Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404143.
[5] Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, et al. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2024 Sep 2. doi: 10.1056/NEJMoa2409368. Epub ahead of print. PMID: 39225259.
[6] Brian A. Bergmark, M.D. et al., (2024). Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2402309
[7] Bakris GL, et al., (2024). RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA, doi: 10.1001/jama.2024.0728.
[8] Fontana M. “Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy” (2024) NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2409134
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